A literatura científica já reúne evidências robustas de que a obesidade, tanto materna quanto paterna, pode levar a alterações metabólicas nos descendentes que os tornam mais propensos a desenvolver doenças. Um novo estudo publicado na revista Nature Communications revela o mecanismo pelo qual essa “herança” é transmitida ao embrião pelo pai através do espermatozoide.
Em experimentos com camundongos, os autores observaram que a prole de machos obesos nascia com peso normal, mas com o passar dos dias apresentava um quadro de intolerância à glicose e resistência à insulina – condição para o desenvolvimento de diabetes do tipo 2 –, configurando o que os cientistas chamaram de “disfunção metabólica silenciosa”.
A boa notícia é que, quando os genitores perdiam peso, as “marcas” deixadas pela obesidade no sêmen desapareciam – algo que depois foi validado nas análises feitas em humanos.
A investigação foi coordenada pelo bioquímico Jan-Wilhelm Kornfeld, professor da Universidade do Sul da Dinamarca (SDU), e contou com a participação de pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) liderados por Marcelo Mori. O grupo brasileiro é apoiado pela Fapesp por meio de três projetos.
“Acompanhamos o desenvolvimento da prole [de machos obesos] por seis meses e notamos que, embora os animais não apresentassem alterações no peso, seu metabolismo estava comprometido como se fossem obesos”, conta Kornfeld à Agência FAPESP.
Segundo o pesquisador, os filhotes do sexo masculino foram mais afetados do que as fêmeas, possivelmente por serem mais suscetíveis a problemas metabólicos. “No caso das fêmeas também notamos uma tendência [à disfunção metabólica], mas não estava tão pronunciada como nos machos. É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais resilientes.”
Mensageiros químicos
Durante os testes, os pesquisadores notaram que os animais que se tornaram obesos em decorrência de uma alimentação rica em gorduras passaram a expressar em excesso no tecido adiposo um tipo de microRNA conhecido como let-7 (especificamente as variações let-7d e let-7e). Os microRNAs são pequenas moléculas de RNA que funcionam como um “modulador” de genes, ou seja, regulam a quantidade de proteínas produzidas pelas células.
O excesso de let-7 também foi observado nos espermatozoides dos machos obesos e essas moléculas foram transferidas ao zigoto durante a fecundação. Dentro do embrião, o excesso de let-7 inibiu a produção de uma enzima chamada DICER, que é essencial para a maturação de uma série de outros microRNAs (e, portanto, crucial para a regulação de muitos genes).
Com a DICER inibida, as células do embrião crescem com prejuízos no funcionamento das mitocôndrias – as organelas que produzem a energia celular. Essa disfunção mitocondrial reprograma permanentemente como o tecido adiposo da prole lida com a energia, levando à intolerância à glicose observada na fase adulta.
Algo que ainda precisamos descobrir é como esses microRNAs [let-7] também aumentam no espermatozoide e de onde eles vêm. É possível que ocorra uma transferência do tecido adiposo para a célula reprodutiva, como evidências sugestivas indicam, mas ainda é uma pergunta em aberto”, afirma Mori.
Na Unicamp, o grupo de Mori investiga como a queda na expressão da enzima DICER no tecido adiposo – que pode ser decorrente do envelhecimento ou da obesidade – acelera processos degenerativos que levam a doenças crônicas como o diabetes.
“Acreditamos que a perda dessa enzima possa ser um gatilho para disfunções metabólicas. Por outro lado, observamos em trabalhos anteriores que intervenções que promovem saúde e longevidade, como a prática de atividade física, induzem um aumento na expressão de DICER”, diz Mori.
Experimentos complementares
Para comprovar que o aumento na expressão de let-7 no pai era suficiente para causar as alterações metabólicas na prole, os pesquisadores injetaram a molécula em zigotos de animais saudáveis e magros. Os resultados confirmam que somente a injeção desse microRNA foi capaz de desencadear nos filhotes todas as disfunções no metabolismo anteriormente observadas no experimento com animais obesos.
E para descobrir se o fenômeno seria reversível, camundongos machos obesos foram colocados em uma dieta padrão. Após cerca de nove semanas (tempo necessário para normalizar o peso), o excesso do microRNA let-7 desapareceu tanto no tecido adiposo quanto no esperma. Ao cruzar esses machos emagrecidos, os pesquisadores observaram que a nova prole nasceu tão saudável quanto a dos animais do grupo-controle, que nunca haviam engordado.
Com o intuito de validar os achados em humanos, foram avaliados 15 homens que viviam com obesidade grau severo (IMC médio próximo de 40) e que se preparavam para tratamentos de fertilidade. Análises iniciais mostraram excesso de let-7 tanto no tecido adiposo quanto no sêmen. Após passarem por uma intervenção no estilo de vida e reeducação alimentar de seis meses, os níveis do microRNA diminuíram significativamente.
“Os resultados mostram que, quanto mais o indivíduo perdia peso, menores eram os níveis de let-7 no sêmen”, conta Mori.
Segundo Kornfeld, há muitas evidências – e este estudo é mais uma delas – de que o esperma reflete, de alguma forma, a saúde masculina. “Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos quando se está estressado, ou com uma infecção, quando se está comendo calorias demais ou de menos, ou diante de qualquer outro problema de saúde. Crianças concebidas em uma condição fora do equilíbrio tendem a ser menos saudáveis.”
